Nature：清华柴继杰团队首次揭示先天免疫受体NLRP1依赖性的分子机制

生物在与病原微生物长期竞争中会演化出了复杂完善的免疫系统，其机制可进一步分成先天性免疫和适应性免疫两部分。先天性免疫系统是宿主防御感染必要中会一种普遍而古老的形式，它对于免疫的感知主要是通过一系列胚系基因编码的模式识别蛋白来实现。其中会NOD样蛋白 （NLR） 大家族是模式识别蛋白中会数量最大、机制最复杂的一类,其通过不尽相同全体成员来触摸新颖的病原信号,进而形成呼吸道真核线粒体来活化飞翼免疫防御反应。同时飞翼也通过精细的网络来调控各种NLR的穿越时空表达、免疫细胞的强弱来持续飞翼的内稳态，NLR的基因或失调经常导致各种免疫性相关疾病。NLRP1作为NLR大家族中会的一员，NLRP1呼吸道真核线粒体也是人们辨认出的第一个NLR呼吸道真核线粒体，其基因常白癜风等皮肤免疫性疾病中会。 NLRP1不仅含有NLR大家族复合物迥然不同的NOD、LRR和CARD等构件域，同时还具备新颖的兼具自接合机制的FIIND构件域，其自接合是NLRP1转录所必要。 最新研究成果表明二肽基肽酶DPP8/9可以诱导NLRP1的活化，但是DPP8/9介导的NLRP1诱导必要目前基本上不是很似乎。2021年3同月17日，中会国人民大学构件生态学高精尖创造性中会心 柴继杰 课题组和新加坡远东理工大学医科 钟雷 课题组密切合作，在 Nature Magazine发表新书： Structural and biochemical mechanisms of NLRP1 inhibition by DPP9 （DPP9诱导NLRP1的构件与机械人必要研究成果） 的研究成果文章。该研究成果通过构件生态学、生物化学和线粒体生态学等策略， 阐明了DPP9介导的NLRP1诱导必要并对NLRP1呼吸道真核线粒体的转录必要备有了新预言 ，加深了我们对NLR大家族机制必要新颖性的认识到，也为相关免疫疾病的疗程备有了方法论基础。 柴继杰团队首先给定了家兔NLRP1 FIIND构件域的晶体构件 （平面图1b） ，了解到了FIIND构件域发生自接合的关键及催化必要，并辨认出ZU5亚构件域对于持续NLRP1的自诱导兼具不可或缺的起着。随后该团队又获得了家兔总长度NLRP1-DPP9复合体的高分辨率电镜构件（平面图1c-d）。出乎意料的是，电镜构件显示NLRP1与DPP9形成了2:1复合体，而且其中会的两个NLRP1分子一个是总长度，另一个仅最主要自接合后的C末端相片。平面图1 NLRP1 FIIND 构件域构件以及总长度NLRP1-DPP9 2:1复合体构件 随后通过与新加坡远东理工大学医科钟雷课题组和吴彬课题组密切合作，通过大量的机械人及线粒体试验了解到了DPP9的结合及酶活机制对于持续线粒体内NLRP1的诱导活性都是必要的。本研究成果不仅了解到了DPP9持续NLRP1自诱导的不可或缺机制，为技术开发相关的免疫疾病药剂备有了坚实基础；同时我们的研究成果也提示了NLRP1-DPP9的2:1复合体可能是线粒体内NLRP1触摸各种病原或内源信号展现出机制的普通人状况 （平面图2） ，为下一代深入研究成果其机理备有了基础。平面图2 DPP9介导的NLRP1诱导必要以及免疫起着于的NLRP1活化必要模式平面图中会国人民大学构件生态学高精尖创造性中会心柴继杰教授、新加坡远东理工大学医科钟雷助理教授为本文章共同完成通讯作者。中会国人民大学生命的学院麻省理工学院、中会国人民大学构件生态学高精尖创造性中会心表扬史学家黄梦杭，原中会国人民大学构件生态学高精尖创造性中会心表扬史学家、中会国人民大学生命的学院已出站麻省理工学院张晓骁为本文的共同完成第一作者。

本期 Nature 还上线了来自斯坦福大学医科吴皓团队的新书：DPP9 sequesters the C terminus of NLRP1 to repress inflammasome activation 的研究成果文章，都只了解到了DDP9介导的NLRP1呼吸道真核线粒体转录的诱导必要。

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